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    2. 【國藥維新】恒瑞醫藥張連山:從埋頭研發到開放合作

      瞿依賢2022-02-26 12:00

      經濟觀察報 記者 瞿依賢 

       
       

      長期以來,中國的醫藥行業主要做仿制藥,創新藥基本由外企壟斷,本土藥企研發的創新藥極為稀少。近幾年,這種現象逐漸被打破,一批本土創新藥企正嶄露頭角。

      隨著2015年開始的藥政改革、2018年開始的藥品帶量采購、港交所允許未盈利生物科技企業上市、科創板亦重點支持生物醫藥等政策的落實,本土創新藥企迎來越來越多的發展機遇。

      幾年來,國內的創新藥企走向資本市場,走上國際舞臺,也逐漸收獲了上市產品,開始商業化。

      2020年開始的新冠肺炎疫情打亂了世界運行的秩序,也更加凸顯生物醫藥行業的意義和價值。新藥研發、臨床試驗、可及性、可支付,這些醫學專業詞匯逐漸被大眾熟知,本土創新藥企在資本市場的估值一次次往上刷新。

      作為見證者和記錄者,經濟觀察報將持續關注中國生物醫藥產業的發展和變革,對話親歷變革的見證者。

      本文為【國藥維新】系列報道第五篇,對話恒瑞醫藥副總經理張連山。恒瑞醫藥被稱為國內“制藥一哥”,張連山2010年回國加入恒瑞后一直管理創新藥研發業務,帶領全球研發團隊建立了多個技術平臺。

       
       

      從2000年投資近3億元在上海建立研發中心開始,恒瑞的研發方向也從仿制向創新轉變。

      張連山和孫飄揚在大學是同窗,兩人上世紀八十年代從中國藥科大學畢業后,孫飄揚進入了連云港制藥廠,之后將公司發展為現在的恒瑞醫藥。張連山則出國留學,博士畢業后在美國的大藥廠和生物技術公司任職,負責產品研發。

      用張連山的話說,他和孫飄揚都是學藥的,都想做創新藥,兩個老同學一拍即合,張連山2010年回國加入了恒瑞。

      2011年,恒瑞第一款創新藥艾瑞昔布上市,此后不斷收獲創新藥,至今已有10種創新藥在中國上市,另有50余種創新藥正在臨床開發,240多項臨床試驗在國內外開展。

      作為轉型期的老牌藥企,恒瑞醫藥一向以極高的研發效率著稱,且研發投入占銷售收入比例近兩年維持在20%上下,這個比例可以比肩眾多國際大藥廠。但在2021年中,恒瑞交出的中報卻因表現不及預期引來前所未有的關注。

      壓力傳導到研發端,張連山說,恒瑞現在要做的是靶點前移的工作:“研發是燒錢的過程,同時要顧及到上市公司的健康發展,所以在靶點的選擇上,我們花了很多時間考慮怎么組合,高風險、中風險、低風險,低風險的我們根本就不做了,高風險、中風險,像我們這些比較有沉淀的企業應當多做一點。”

      創新已有雛形

      經濟觀察報:你剛加入時的恒瑞是什么樣的?

      張連山:恒瑞從上市以后,重點就是布局創新藥的研發,公司從資本市場融的錢,第一步是2000年開始在上海閔行建研發中心,慢慢建自己的團隊。上海是一個人才匯聚的地方,我們要向全球創新藥企發展的話,在上海做研發中心是一個非常重要的舉措。這么多年也得到了進一步證實,江浙滬這一帶聚集了一大批生物醫藥公司,特別以上海為主,這個舉措對公司的今天是非常非常之重要的。

      2010年我進來的時候,整個新藥創新已經有了雛形。過去基本沒有中國公司做過創新藥,所以當時恒瑞即使有了7、8年的積累,但創新藥越來越復雜,更需要一些在國外企業做研發、有經驗的人,或者是比較了解外面做藥的人來加入。對我來說,2010年有中國公司愿意花這么多錢來做創新藥,這是非常震撼的。

      經濟觀察報:剛進恒瑞第一年,印象深刻的幾個工作是什么?

      張連山:因為我是負責研發的,第一天入職很自然就在上海,當時跟研發團隊做了一對一的溝通。研發管線我在一兩張紙頭上就可以看清楚了,但整個研發團隊里面差什么、缺什么、需要補什么,要做溝通。

      恒瑞在2010年之前,大部分的銷售都來自于抗腫瘤藥,恒瑞把中國沒有的細胞毒類藥第一個引進國內市場,從某種意義上打破了國外一些醫藥企業在中國腫瘤市場的壟斷。不管是多西他賽、奧沙利鉑,恒瑞都是第一家引進中國市場的。

      但如果一個公司只是躺在過去的成績上面睡大覺,是沒有發展的。孫董事長當初思考怎么能讓公司有個比較穩定的發展,所以2000年他就要做創新藥,除了在腫瘤領域廣泛布局,當時我跟董事長也在想,不能只限制在腫瘤領域,恒瑞應當在其他的慢病領域,比如說代謝疾病、心血管系統疾病、自身免疫疾病等等也要做布局,慢病涉及的人群更多、更廣。

      我們去年年底獲得批準的一個糖尿病項目——恒格列凈就是在這一時期開始做研究的。這是一個SGLT-2抑制劑的藥,今年就會服務于廣大糖尿病患者了。做藥就是會碰到這樣的問題,我們十年前立項的項目,十年以后才能上市。

      經濟觀察報:2010年,你體會到的國內外生物醫藥行業的差距有哪些?

      張連山:十年前中國所有(醫藥)創新企業力量相對來說還是比較薄弱。差不多2010年以后,中國的新藥創新才開始發展。今天的創新情形跟十年前或者跟二十年前完全不一樣。在每個歷史階段,創新的定義也不一樣。

      在十年前,如果不承認中國跟國外的差距,那你就是枉顧事實,正是認識到這種差別,我們才開始進一步加大力度投入創新,加大力度去引進高端人才,才有今天。

      經濟觀察報:這種差距是各方面的吧?

      張連山:主要是研究水平的差別。新藥創新跟其他領域的創新不太一樣,產業鏈要向前發展,包括CRO公司,光靠一個、兩個人是做不了這個事情,是靠一個團隊。從生物、從化學、各個方方面面的,當然還有管理,整個管理水平那時候也沒有達到我們期望的那個水平。

      轉型陣痛期

      經濟觀察報:去年的中報可能是恒瑞近幾年最受到關注的一次,市場覺得沒達到期待,作為研發負責人,壓力也會傳導到你身上吧?

      張連山:怎么來做靶點的選擇,怎么布局,這給我很大壓力。隨著競爭增加,在今天立項,靶點的前移性更重要,但靶點立項越新,風險也就越大。

      作為一個上市企業,我們要做有臨床需求的藥,還要兼顧到市場需求。但是研發是燒錢的過程,同時要顧及到上市公司健康發展,所以在靶點的選擇上我們花很多時間在考慮怎么組合,高風險、中風險、低風險,低風險的可能根本就不做了,高風險、中風險,像我們這些比較有沉淀的企業應當多做一點。

      經濟觀察報:董事會對研發的態度,在去年中報公布前后有變化嗎?

      張連山:從董事長到所有的董事成員,我們都有共識——只有創新才能使恒瑞真正轉型升級,董事會從來沒有動搖過。恒瑞的基因就是創新,我們從來沒有懷疑過創新給企業帶來的價值。

      經濟觀察報:這兩年整個生物醫藥板塊都比較低迷,似乎每逢醫保談判、集采就更低迷一次,包括恒瑞在二級市場的表現也有這個趨勢,你怎么看政策的影響?

      張連山:我認為,國家相關政策是在滿足患者合理用藥需求和推動醫藥產業創新發展之間,努力找到一個平衡,也促使企業增強自身的核心競爭力。

      恒瑞主要是受到第五批集采的影響,市場肯定要反應,但它對我們的創新沒有影響。作為一個投資者,他應當看這個公司今后五年、十年的發展態勢。企業要生存、要轉型,如果沒有持續創新,任何一家中國藥企都不會做得更好。

      監管政策的變化其實從某種意義上是加速了新藥創新的進程。因為所有中國企業跟恒瑞一樣,都在一個轉型升級的過程當中,要脫胎換骨,這個過程當中就會有陣痛,陣痛的時間究竟是多久,沒人知道。哪一個企業能在最短的時間度過陣痛期,這個企業將來發展就會更好。

      7.22(注:指2015年7月22日,原國家食藥監總局CFDA發布《關于開展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告》,被稱為“史上最嚴的數據核查要求)之前一個IND(新藥臨床試驗申請)送上去之后,要一年多之后才能拿到批文,現在縮短成60天,這是非常利好的事情,特別是對所有創新藥的企業。

      中國從政府到資本市場,都對新藥創新比較重視,某種意義上我們現在有太多的公司做同樣的事情,也就是我們現在討論比較多的“內卷”,比如PD-1。這是一個資源浪費的過程,過了這段時間,不管是資本市場還是做創新藥的人,慢慢會回歸理性。

      從我的能力范圍來說,即使恒瑞的研發經費有那么多,我拿銷售收入的20%在做研發,我們還是要量入為出,必須有多少錢做多少事,不能做我自己能力范圍外的事情。

      引進來/走出去

      經濟觀察報:恒瑞以前給人的印象就是埋頭做藥,這兩年license in/out(授權引入/對外許可)也越來越多了,出于什么考慮?

      張連山:BD(商務拓展)、licensein和licenseout,對醫藥公司的發展非常重要,世界上最大的醫藥公司每年都有很多這方面的動作,他們還有并購。

      恒瑞之所以做這些,主要還是想把國外最好的藥引進到中國,服務中國患者。我們過去引進的幾個產品,一般小的公司也不會去引進,我們引進來也可以跟我現有產品做互補,形成一系列產品。

      另外一些產品,比如說我們做的跟瓔黎的PI3Kδ,針對非常小的患者群體,根據《中國淋巴瘤治療指南》(2021年版)的數據,2020年中國濾泡性淋巴瘤新發患者約2000~6000例,為什么要把它引進來?因為我們要發展血液瘤。說得簡單點,是為了戰略的考量。至于licenseout,因為恒瑞也有很多產品,所以也是必要的。

      經濟觀察報:license out的時候,你怎么考慮美國市場?

      張連山:我們當然想自己做,但自己做也不是那么容易的。

      舉兩個海外市場的例子,我們有兩個產品,一個BTK抑制劑是賣給TGTherapeutics公司,它是在紐約的一家公司,專門做血液瘤。另外一個JAK1抑制劑就是SHR0302,這個藥我許可給一個加州的公司ArcutisBiothera-peutics,Inc.,它專門做皮膚病,比如說特應性皮炎,(這個病癥)在中國也很多,特別是青少年,這些都是自身免疫疾病。

      license out主要許可美國和歐洲、日本市場,中國市場我們自己做。還有一些產品,你要產生足夠的數據在海外,才能引起海外這些公司的興趣,產生更多的臨床數據比如說在西方人身上的一些數據,這樣才能把這個藥許可出去,才能得到更好的回報。

      我們在海外有臨床開發的團隊,一方面我們可以利用自身資源,能自己開發的可以開發,同時也積極跟全球其他企業合作,形成雙贏的關系。過程當中也可以學習,畢竟中國有多少公司在海外做過藥?

      經濟觀察報:前些天國內同行的PD-1產品在美國的審評引起了很多的討論,你怎么看?

      張連山:當時開會的材料在會前幾天都披露了,我都看了,第一反應是這個會議肯定是挺難打的一仗。

      對一個中國企業敢于向FDA(美國食品藥品監督管理局)申報,我非常欣賞。因為不管(結果)怎么樣,對中國的所有企業都是一個學習的過程,我也不認為這件事對想進軍海外市場的中國企業是一個退步(挫?。?。

      me-too只是表達形式

      經濟觀察報:恒瑞現在重點投入哪些靶點?

      張連山:重要的靶點,比較前沿的靶點,我們都有做,但也不是說所有靶點都要做,沒這么多資源,所以這就留了很大的空間將來跟人家談licensein。萬一這個東西我沒做,別人做在我前面,我可以跟他合作。

      創新并不是我一個人要做所有的東西,而是以開放、合作的心態去幫其他人去做。恒瑞因為公司比較大,整個團隊從頭到尾都比較完整,中國很多小公司只能做一部分,有這一部分、沒有那一部分,所以我們很期望跟其他生物技術機構合作,把中國的醫藥創新提升一個層次。

      恒瑞自己的研發,腫瘤領域就覆蓋了激酶抑制劑、抗體藥物偶聯物(ADC)、腫瘤免疫、激素受體調控、DNA修復及表觀遺傳、支持治療等,還有自身免疫疾病、疼痛管理、心血管疾病、代謝性疾病、感染疾病等等。

      經濟觀察報:去年下半年以來,很多人談me-too藥物(跟原研藥同一靶點、改變化學結構、具有知識產權)色變,甚至嗤之以鼻,但您的觀點不太一樣?

      張連山:并不是所有靶點都能做me-too,我經常拿他汀舉例,我們舉三個比較成功的他汀,默沙東、輝瑞、阿斯利康都有,是同樣一個靶點,但每個他汀都有幾十億美元的市場。

      前提是什么?每一個他汀都比前一個他汀在臨床上的表現要更好,這就告訴我們,就算me-too一個靶點,也要做得比前面一家更好。什么叫更好?首先臨床前數據應當有差異化,如果有差異化就轉移到臨床去開發;如果臨床也沒有特別的差異化,那就把它停下來。

      談me-too色變的人,可能對做藥不是特別理解。所謂新的first-in-class靶點實在是太少了!大家還是謙虛一點,坐下來,好好認認真真地做點事情,來論證一下這個靶點你有沒有能力(做)。有的靶點它的臨床效果就飽和在這個地方,你是不可能做出一個更好的藥來。有的靶點你是可以做的,而且你要知道,即使是同一個靶點的話,也會形成耐藥,怎么利用同一靶點把耐藥的問題再解決,這就是科學進步。

      所以我對me-too這個事情看得比較淡,不要在表達的形式上糾結,最終還是要做成一個更有效、更安全的藥。

      經濟觀察報:國外也會像國內一樣有這種擁擠式的競爭嗎?

      張連山:國外的市場比較理性化,比如同一靶點,不會有這么多家去做,一個靶點三四家,最多四五家,之后就沒人做了。但我們應該想到的是,國外這些公司也是幾百年歷史積累下來的,過去該犯的錯誤已經犯過了。國內你不要看現在這種情況,慢慢地也會變得更理性。

      經濟觀察報:去年的中報之后,孫董事長說過恒瑞要經過一段時間來恢復。2022年你覺得市場的表現會好一點嗎?

      張連山:恒瑞2022年的期望就是“在穩定中求發展求變革”,先把結構調整好,讓我們的產品管線和內部管理更能適應市場需求的變化,然后在此基礎上求發展。我認為,如何穩中求進、穩中求變,不僅是恒瑞面臨的課題,也是我們醫藥行業所有的參與方,未來需要共同面臨的課題。

      具體到研發,項目越來越多,今后研發方面仍然會量入為出,提高資源利用效率。

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      大健康新聞部資深記者
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